DMFDMA 在合成杂环化合物中的应用

产品介绍：

中文名称:N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛

英文名称：N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal

别名：N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)

CAS：4637-24-5

分子式：C5H13NO2

分子量：119.16

EINECS号：225-063-3

结构式：

DMF-DMA是一种重要的有机合成试剂，以其高反应活性而著称。除了用于官能团转化外，它还在合成杂环反应中扮演着关键的角色，被视为一种“一碳合成子”。其分子结构如下所示，具有两个活性位点：一个是亲电性的碳端，另一个是亲核性的氮端

DMFDMA在反应中扮演两种角色：

(A) 作为甲基化试剂，参与甲基化反应 (见图示1)。它与酸反应生成甲酯，与醇反应生成醇，与芳香硫酚或杂环硫酚反应产生相应的甲基硫化物。此外，它还能够对活泼的次甲基化合物进行甲基化。(B) 作为甲酰化试剂，参与甲酰化反应 (见图示2)。它与活泼的甲基化合物或亚甲基化合物反应，生成烯胺；与胺、酰胺和硫代酰胺反应，形成相应的脒类化合物。

在Scheme2中生成的烯胺和脒类化合物常用于合成各种杂环化合物。本文旨在总结这些化合物在合成吡啶类、吡唑类、嘧啶类等杂环化合物中的应用。尽管原文列举了大量的反应实例，共27页之多，但本文不打算一一复述，而是着重从产物结构的角度，试图概括出一些共性规律，以期启发更多研究。

DMFDMA--“一碳合成子”

在DMF-DMA参与的关环反应中，通常只有一个碳原子来自于DMF-DMA，因此可以将其视为一种一碳合成子。以Scheme 3为例DMF-DMA与2反应生成的烯胺化合物3中的红色部分来自于DMF-DMA；而3与肼4反应后，二甲胺基被取代，关环得到的唑5中只有一个碳原子（红色）来自于DMF-DMA。DMF-DMA在这种反应模式中在杂环合成中扮演着重要角色。

 

DMFDMA在合成吡唑环化合物中的应用

Scheme 3 展示了一种常用的利用DMFDMA合成吡唑环的方法。通过Scheme 4 中的例子可以观察到，若采用芳基肼，则产物主要是8；而若采用脂肪肼，则根据我们的实验经验，通常会得到主要的产物为8'。当然，有时改变反应条件也会改变产物异构体的比例。

通过选择适当的反应物，可以实现复杂吡唑环化合物的合成，如Scheme 5 所示。氰基化合物9通过DMFDMA与肼进行关环反应，得到5-氨基取代的吡唑11；若使用酯12，则会得到5-羟基取代的吡唑14；含有邻苯二甲酰亚胺基团的15，在使用过量肼时，可以直接得到4-氨基取代的吡唑17；而使用环状酮18作为反应物，则可以得到并环的吡唑化合物20。从Scheme 5 也可以观察到一个规律：当芳香肼参与反应时，端位的氮原子优先取代二甲胺基，然后进行关环（见11，14，17 结构）；而当脂肪肼参与反应时，与取代基相连的氮原子优先取代二甲胺基，然后进行关环（见20 结构）。这种现象可以通过肼上氮原子的亲核性强度来解释。在一个特殊的例子中，Takahashi 等人通过改变反应次序（先制备腙，再与DMFDMA反应），实现了与上述规律相反的取代基定位（Scheme 6）

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DMFDMA在合成嘧啶环化合物中的应用

烯胺中间体提供了吡唑环所需的三个碳原子。将这种中间体与1,3-二氨基化合物反应，可以合成嘧啶环化合物。从Scheme 7 中列举的例子中可以看到，烯胺中间体23 与脒、胍、取代胍或2-氨基吡唑反应，可得到相应的嘧啶化合物24-27；而环状的烯胺中间体29 与脒或2-氨基吡唑反应，则可以得到并环的嘧啶化合物30 和31。在这些反应中，脒和胍中的两个N原子是等价的，因此产物中的啶环只有一种可能性；而在2-氨基吡唑中，氨基由于其较强的亲核性，会优先取代二甲胺基，从而得到并环化合物26 和31。

DMF-DMA与胺类化合物反应生成的中间体脒也可用于环化合成。如Scheme 8 所示，环中的氨基邻位有氰基存在，获得的胀33 在NH4OAc处理后可转化为啶胺34，而在HOAc和HCl的条件下可形成嘧啶酮35。若分子中含有1,3-二氨基化合物，则可直接与DMF-DMA反应得到嘧啶类化合物37 和39（见Scheme 9）。

DMFDMA 在合成吡啶环化合物中的应用

在合成吡啶环化合物时，利用DMF-DMA产生的烯胺中间体通常需要另一个反应物（亲核试剂），以提供一个氮原子和两个碳原子。烯胺中间体与这些试剂在碱的作用下可以形成吡啶环化合物41-47，如Scheme 10所示。在使用强碱NaH时，生成了具有亲核性的碳负离子，它首先取代二甲胺基，从而形成吡啶环产物41和42；而在使用弱碱哌啶作为碱时，氮原子首先取代二甲胺基，导致取代基位置不同的吡啶杂环化合物46和47的生成。

此外，如果反应底物适当的位置有氰基（如147，Scheme 11），它与DMF-DMA作用后，只需要亲核试剂中的一个N原子，即可合成吡啶环148-155。由于氰基的存在，许多时候可以进一步与亲核试剂中的官能团作用，从而得到较为复杂的多环化合物148，150，151，154和155。

 

在上述实例中，N和C两个亲核中心都是在一个试剂中的，但有时合成吡啶环的反应也可以分步进行（Scheme 12）。在强碱作用下，碳负离子首先取代二甲胺基得到158，然后在铵离子存在下经活性中间体159合环得到2,6-二芳基吡啶160。

DMFDMA 在合成其它杂环化合物中的应用

通过上述实例可以看出，DMF-DMA在反应后产生的中间体具有良好的活性，因此可以用于合成吡咯环（Scheme 13-15），异唑（Scheme 16），咪唑（Scheme 17），哒嗪（Scheme 18）等多种杂环化合物。在合成吡咯环时，环中的N和C原子通常来自于亲核试剂，如氨基酸类化合物（Scheme 13）；此外，也可以利用吡啶形成季铵盐，巧妙地合成吡嗪并吡咯环（Scheme 14）；还可以利用底物中含有的硝基作为氮源（Scheme 15），这也是合成吲哚的经典方法。DMF-DMA与酰胺反应生成的脒中间体可用于合成含有多个杂原子的三嗉、三唑等杂环化合物（Scheme 19）。

除了合成之前提及的芳香性杂环化合物，DMF-DMA还可用于合成非芳香性杂环化合物（见Scheme 20）。这说明该试剂的应用范围非常广泛。

总的来说，DMF-DMA在合成杂环化合物中具有广泛的应用，是构建各种五员和六员杂环的重要工具。面对这些复杂的反应，掌握亲核基团攻击的顺序可能有助于我们更好地理解和利用它们。